上海生命科學(xué)研究院：AMPK信號(hào)研究取得新進(jìn)展！

自噬領(lǐng)域?qū)W術(shù)期刊Autophagy 在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營(yíng)養(yǎng)科學(xué)研究所劉知學(xué)組的研究論文：AMPK regulates autophagy by phosphorylating BECN1 at Threonine 388。該研究發(fā)現(xiàn)AMPK信號(hào)通過(guò)磷酸化Beclin1的蘇氨酸388位點(diǎn)從而調(diào)控細(xì)胞自噬，進(jìn)一步揭示了自噬的發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，為解析細(xì)胞自噬奠定了一定的理論基礎(chǔ)。

　　細(xì)胞自噬(Autophagy)是依賴溶酶體途徑對(duì)胞質(zhì)蛋白和細(xì)胞器進(jìn)行降解的一種過(guò)程，在進(jìn)化上具有高度保守性，廣泛存在于從酵母、線蟲、果蠅到高等脊椎動(dòng)物的細(xì)胞中。在哺乳動(dòng)物中，當(dāng)細(xì)胞感受外來(lái)刺激和營(yíng)養(yǎng)信號(hào)后，可以通過(guò)降解失去功能的細(xì)胞器以及失去正常功能的蛋白質(zhì)等大分子，從而滿足細(xì)胞的生理需要，促進(jìn)體內(nèi)某些蛋白質(zhì)的新陳代謝。自噬過(guò)程不僅為細(xì)胞修復(fù)、細(xì)胞再生等提供了可循環(huán)的原材料，也可以幫助細(xì)胞抵御病原菌入侵和營(yíng)養(yǎng)匱乏，因此自噬被*為細(xì)胞續(xù)命維穩(wěn)的守護(hù)神。然而自噬過(guò)程極其復(fù)雜，特別是自噬發(fā)生時(shí)的精細(xì)調(diào)控機(jī)制，探索自噬的營(yíng)養(yǎng)信號(hào)和饑餓信號(hào)是如何整合和傳遞到自噬下游的一直是研究熱點(diǎn)之一。

　　在自噬的起始階段會(huì)發(fā)生VPS34-VPS15-Beclin1核心復(fù)合體的形成，隨著其他自噬相關(guān)蛋白如Atg14L（自噬相關(guān)蛋白14）等加入該核心復(fù)合體，VPS34（Ⅲ型磷脂酰肌醇3-激酶）會(huì)逐漸活性化并以PtdIns（磷脂酰肌醇）為底物催化產(chǎn)生對(duì)自噬泡延伸具有重大促進(jìn)作用的PtdIns3 P（磷脂酰肌醇3磷酸）。在自噬不發(fā)生時(shí)，Beclin1會(huì)和Bcl2結(jié)合，從而處于靜息狀態(tài)。很多營(yíng)養(yǎng)、生長(zhǎng)相關(guān)的激酶如mTOR、EGFR等均能針對(duì)VPS34-VPS15-Beclin1核心復(fù)合體中的核心支架蛋白Beclin1進(jìn)行磷酸化修飾，以改變?cè)搹?fù)合體的組成成分的方式來(lái)控制VPS34的脂酶活性，進(jìn)而影響自噬的發(fā)生與否。

　　AMPK是在自噬過(guò)程中細(xì)胞能量感知和細(xì)胞信號(hào)調(diào)控的一個(gè)重要的激酶。文獻(xiàn)報(bào)道AMPK通過(guò)磷酸化自噬基因Beclin1的絲氨酸93、96位點(diǎn)從而影響VPS34（磷酸肌醇-3-激酶3）的活性，但上述兩個(gè)磷酸化修飾對(duì)于VPS34-VPS15-Beclin1復(fù)合體的構(gòu)成并未發(fā)生改變。博士生張德翼在研究員劉知學(xué)的指導(dǎo)下發(fā)現(xiàn)，在葡萄糖饑餓狀態(tài)下會(huì)激活AMPK，導(dǎo)致自噬基因Beclin1的蘇氨酸388位點(diǎn)產(chǎn)生磷酸化，促使自噬基因Beclin1與Bcl2解離，促進(jìn)Beclin1和VPS34及Atg14L的結(jié)合，這些解離和結(jié)合的變化導(dǎo)致VPS34表現(xiàn)出極其強(qiáng)大的催化活性，進(jìn)而產(chǎn)生的大量的PtdIns3 P促使自噬泡以近乎狂飆式的速度生成，促進(jìn)了自噬的發(fā)生和發(fā)展。通過(guò)Beclin1模擬*磷酸化的突變T388D（蘇氨酸點(diǎn)突變?yōu)樘於彼幔┖湍M*非磷酸化的突變T388A（蘇氨酸點(diǎn)突變?yōu)楸彼幔┑南嚓P(guān)實(shí)驗(yàn)，也得到了上述同樣的研究結(jié)論。

　　該工作揭示了Beclin1-T388位點(diǎn)在葡萄糖缺失時(shí)由AMPK介導(dǎo)的細(xì)胞自噬過(guò)程中發(fā)揮的重要作用，這為進(jìn)一步探索細(xì)胞自噬分子機(jī)制，治療因細(xì)胞自噬引起的相關(guān)疾病、神經(jīng)退行性疾病等提供了重要理論依據(jù)和可行性藥物靶點(diǎn)。

　　該研究工作得到了上海生科院營(yíng)養(yǎng)所研究員陳雁的幫助，獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部“973”項(xiàng)目以及中科院等科研基金的支持。

AMPK通過(guò)磷酸化Beclin1 T388位點(diǎn)調(diào)控自噬模式圖

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